PROYECTO DE INVESTIGACIÓN DE CÁNCER DE COLON

PROYECTO DE INVESTIGACIÓN DE CÁNCER DE COLON

El proyecto de investigación de cáncer de colon se desarrollo en el Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del Cáncer IMPPC en Badalona – Barcelona. Fue dirigido por Manuel Perucho.

El propio Manuel Perucho nos contaba la importancia de la implicación de la sociedad en la investigación en esta entrevista.

Manuel Perucho
Manuel Perucho

Nombre: Búsqueda de genes de susceptibilidad a cáncer múltiple mediante microchips genómicos de alta resolución y secuenciación masiva de nueva generación.

Dirigido por Manuel Perucho

Centro de investigación: Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada IMPP en Badalona – Barcelona

Objetivo: identificación de variantes génicas asociadas al desarrollo de cánceres múltiples.

Resumen: Nuestro proyecto de INVESTIGACIÓN DE CÁNCER DE COLON generará aplicaciones con valor clínico para la predicción del riesgo a padecer cánceres múltiples de colon, y posiblemente otros cánceres. El desarrollo de tests clínicos para determinar el riesgo a desarrollar tumores metacrónicos en pacientes de cáncer, mejorará la detección precoz. Se realizará mediante un protocolo de seguimiento personalizado, disminuyendo la mortalidad de esta enfermedad. Al mismo tiempo, se aliviará la carga socio-económica al sistema de salud nacional.

EL PROYECTO

Predisposición al cáncer: factores ambientales y factores genéticos

El término «cáncer» comprende una amplia diversidad de enfermedades con características moleculares muy diferentes. Incluso un mismo tipo de cáncer, como por ejemplo el cáncer de colon, engloba varios subtipos. Cada uno de ellos puede tener un espectro diferente de alteraciones genéticas. Son precisamente estas diferencias moleculares de los tumores, y su interacción con el estado de salud general de los pacientes, las que determinan las características fenotípicas de la enfermedad (el pronóstico, la respuesta al tratamiento, etc.)

Si se detectan en sus etapas más tempranas, los tumores son generalmente operables, y el tratamiento es frecuentemente exitoso. Sin embargo, en estados más avanzados de la enfermedad, las células malignas exhiben la capacidad de migrar a otros órganos generando tumores secundarios denominados metástasis. Ésta es la responsable de la mayor parte de la mortalidad asociada al cáncer.

El funcionamiento incorrecto las células malignas puede producirse por una combinación de factores exógenos (exposición a agentes ambientales) y factores endógenos (variantes génicas). La contribución relativa de los factores exógenos y endógenos varía enormemente de unos cánceres a otros. Por ejemplo, el estudio de los síndromes hereditarios de cáncer ha revelado la existencia de ciertas variantes génicas – denominadas de alta penetrancia – que confieren un riesgo mucho mayor a desarrollar tipos específicos de cáncer. Además, los pacientes con síndromes hereditarios suelen desarrollar la enfermedad a una edad mucho más temprana que otros pacientes con cánceres “esporádicos”. Por otro lado, la exposición prolongada a ciertos agentes ambientales es un vínculo bien establecido en cánceres esporádicos. Quizá el ejemplo más conocido es la asociación entre el tabaquismo y el cáncer del sistema respiratorio (oral, laringe y pulmón).

Predisposición al cáncer: variantes génicas de baja penetrancia

Sin embargo, existe todavía una gran zona gris entre estos dos extremos.. Muchos pacientes con cánceres clasificados actualmente como «esporádicos» posiblemente tienen una predisposición hereditaria conferida por variantes génicas, pero no tan decisiva como en los casos hereditarios. Estas variantes génicas se denominan de baja penetrancia.

Durante muchos años, estas variantes han permanecido en gran medida desconocidas debido a la complejidad que supone la obtención de un número de muestras suficiente. Con la información clínica y epidemiológica completa se podría inferir posibles efectos ambientales. Esto se suma al reto tecnológico que supone la exploración del genoma de estos pacientes a muy alta resolución, dentro de un coste razonable.

La creación del Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del Cáncer (IMPPC) se fundamenta precisamente en el abordaje de estos desafíos. Para ello hemos iniciado un ambicioso proyecto, a largo plazo, enfocado a la identificación de estas variantes génicas que confieren susceptibilidad al cáncer. El proyecto pionero del IMPPC es único en España.. Consiste en la recolección de 50,000 muestras de sangre de la población catalana para identificar genes de susceptibilidad al cáncer y otras patologías.

Tumores múltiples: indicativo de una mayor predisposición al cáncer

Algunos pacientes de cáncer muestran una mayor predisposición ya que desarrollan cánceres sincrónicos (cánceres múltiples simultáneos). Otros desarrollan cánceres metacrónicos (que se desarrollan más tarde). Pero los factores de riesgo no se conocen en casos no hereditarios. La prevención de esos cánceres secundarios. Esto incluye la detección y la resección de tumores en estadíos tempranos o premalignos reduciría la incidencia de muertes por cáncer.

La metilación del DNA y la predisposición a desarrollar cánceres múltiples

La metilación del DNA es uno de los procesos que se denominan epigenéticos.. Esto es, procesos que sin cambiar la secuencia de los genes, afectan su expresión, y por tanto su funcionalidad. La epigenética explica la diversidad de tejidos y sus células correspondientes. Aunque todas las cuales comparten un genoma idéntico poseen un epigenoma específico para cada tejido esto las hace diferentes. Una de las bases del DNA puede estar metilada o no metilada. La metilación es la adición de un grupo metilo a una de las cuatro bases del DNA, las letras del alfabeto genético con el que se escribe el genoma de cada individuo. Y sucede después de la replicación del DNA.

Al nacer, el genoma está muy metilado. Pero según vamos envejeciendo se produce una desmetilación gradual. Ésta afecta a todas las células del organismo sobre todo las que se replican muy frecuentemente (células madre). Este grado de desmetilación no es idéntico en todos los individuos. Algunos presentan una desmetilacion más acusada y estos son precisamente los pacientes que hemos descubierto en nuestras investigaciones recientes presentan cánceres múltiples de colon.

Detectar pacientes propensos a cánceres múltiples

Este descubrimiento nos ha permitido poner a punto una técnica para identificar aquellos pacientes que son propensos a desarrollar cánceres múltiples (sincrónicos y metacrónicos).

En el segundo caso esto permite un seguimiento más preciso y un diagnóstico precoz, lo que a su vez aumenta por tanto la supervivencia. Nuestro descubrimento consiste en que los niveles de metilación del DNA en el tejido normal de colon son predictivos de la presencia de cánceres múltiples. Cuanto menos metilado está el DNA en el tejido normal, más probabilidad hay de que esos pacientes presenten otros cánceres sincrónicos y de que desarrollen posteriormente otros tumores metacrónicos.

Estos resultados abren la posibilidad de desarrollar el primer test para predecir el riesgo para desarrollar neoplasias metacrónicas de colon. La ventaja de esta prueba es que podría llevarse a cabo en pacientes de cáncer después de la resección quirúrgica, cuando tienen colonoscopias para sus revisiones médicas rutinarias. Así no habría necesidad de llevar a cabo pruebas invasivas adicionales. Los pacientes con bajo riesgo podrían continuar con las revisiones médicas normalmente y aquellos con alto riesgo podrían ser controlados con más frecuencia. Eso permitiría a los médicos oncólogos concentrar los recursos en pacientes de alto riesgo. Y así no tener que someter al resto de los pacientes de cáncer a chequeos médicos innecesarios, con un ahorro de tiempo y costes asociados.

Nuestro trabajo también sugiere que estos individuos con mayor grado de desmetilación en sus genomas podrían sufrir algún defecto hereditario. Para ello proponemos estudiar lo generalizado que pueda estar este fenómeno. Por ejemplo, no solo en cáncer de colon sino también en otros cánceres como mama o melanoma. Y explorar los posibles factores genéticos responsables de la desmetilación anormal de estos individuos.

Nuestro proyecto: identificación de variantes génicas asociadas al desarrollo de cánceres múltiples

En las primeras fases de nuestro proyecto de INVESTIGACIÓN DE CÁNCER DE COLON, nos centraremos en los dos tipos de cáncer más comunes en España. Éstos son el cáncer colorrectal (28.000 nuevos casos diagnosticados por año) y el cáncer de mama (22.000 nuevos casos diagnosticados por año). Ya se dispone de unas miles de muestras de cáncer de colon y otros cánceres. Estos han sido analizados por el método de asociación de todo el genoma (Genome Wide Association Studies o GWAS). Estos se usarán como referencia para un estudio comparativo entre pacientes con uno o varios cánceres. Además, estudios de secuenciación de nueva generación (NEXTGEN) se llevarán acabo para rastrear genes implicados en la metilación del DNA.

Los objetivos del proyecto son:

  • 1. Investigar la generalización de nuestro descubrimiento, ampliando los estudios a cánceres distales de colon. Además, estudiaremos la posibilidad de que la desmetilación del DNA se deba a un defecto constitutivo. Y de este modo se pueda detectar en muestras de sangre y otros tejidos de estos pacientes con cáncer de colon, comparándolos con donantes sanos.
  • 2. Buscar variantes génicas que confieran susceptibilidad a desarrollar cánceres múltiples mediante estudios GWAS. En estos estudios se analizan millones de variantes génicas en miles de individuos, para detectar aquellas que aparecen con mayor frecuencia en un grupo en particular. En nuestro caso, se identificarán aquellas variantes génicas que aparecen con mayor frecuencia en pacientes con cánceres múltiples que en la población general o que en pacientes con cánceres únicos.
  • 3. Analizar en mayor detalle los genes implicados en la metilación del DNA y otras modificaciones epigenéticas. Para ello, secuenciaremos todos estos genes, además de los genes asociados a las variantes génicas identificadas en el objetivo 2. Ésto ayudará a identificar alteraciones que pudieran explicar la mayor predisposición de estos pacientes a desarrollar tumores.

Nuestro proyecto de INVESTIGACIÓN DE CÁNCER DE COLON generará aplicaciones con valor clínico. Éstas servirán para la predicción del riesgo a padecer cánceres múltiples de colon, y posiblemente otros cánceres. Y también el desarrollo de tests clínicos para determinar el riesgo a desarrollar tumores metacrónicos en pacientes de cáncer. Esto mejorará la detección precoz mediante un protocolo de seguimiento personalizado, disminuyendo la mortalidad de esta enfermedad. Además esto aliviará la carga socio-económica al sistema de salud nacional.

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